El doctor Richard Kimble (
Harrison Ford), es acusado de asesinar a su esposa Hellen. Por la grabación telefónica efectuada por el Departamento de Emergencia de la Policía, asumen que Kimble es el culpable y le acusan del asesinato. En el juicio Richard Kimble es condenado a la
pena capital aún siendo inocente. El autobús en el que viajaba rumbo a la prisión con otros prisioneros, sufre un accidente provocado por los reclusos y cae por una ladera. Mientras los ocupantes del autobús tratan de recuperarse después del accidente, se acerca un tren de carga, el cual se dirige velozmente al autobús accidentado. En ese instante uno de los guardias escapa mientras otro queda herido dentro del autobús. Kimble, antes de escapar junto con otro prisionero, logra sacar a este guardia segundos antes de que el tren impacte contra el autobús. El doctor Richard Kimble, conmocionado por los hechos, huye del lugar. A partir de ahí los agentes de la autoridad siguen su caso y lo persiguen, entre los cuales se encuentra un persistente y vanidoso comisario del
U.S. Marshals, Samuel "Big Dog" Gerard (
Tommy Lee Jones) quien en más de una ocasión logra encontrar al profugo Richard Kimble que de forma astuta consigue escapar. El doctor Kimble tendrá que demostrar su inocencia, logrando llegar a su destino, la ciudad de
Chicago y encontrar al verdadero culpable, Frederick Sykes. Lo que Kimble concluyó es que el que cambió las muestras para que lo acusaran fue su colega Charles Nichols, pues él era el único que tenía acceso a dicho sistema.
